Le massacre par le duc François de Guise d’une centaine de protestants assistant au culte dans une grange de la ville de Wassy, le 1er mars 1562, est considéré comme l’événement qui a déclenché la première guerre de Religion.
C’est Louis de Bourbon, prince de Condé, qui en sera l’âme et l’organisateur. Á son appel les protestants prennent les armes ; les villes sont les cibles privilégiées des deux camps. Louis de Condé s’empare d’Orléans le 2 avril, puis de Rouen, deuxième ville du pays. En une nuit (30 avril 1562) Lyon passe à la Réforme. D’autres villes rapidement prises, seront vite reperdues (Rouen et de nombreuses cités de la Loire).
Louis de Condé justifie cette « prise d’armes » par la nécessité de « protéger de leur entourage le roi pendant sa minorité sous le gouvernement de la reine mère ». Il dénonce ces ambitieux qui ont désobéi aux édits de pacification et ont tué « un bon nombre de ses pauvres sujets en n’épargnant ni âge, ni sexe, assemblés pour prier et servir Dieu suivant la permission des édits ».
La guerre s’étend à tout le royaume, avec trois principales zones de combat : Normandie et vallée de la Loire, Sud-ouest, surtout Sud-est, particulièrement dans le Languedoc abandonné en quasi-totalité aux protestants. Elle est marquée par une extrême violence dans un camp comme dans l’autre. Les plus notables sont le fait, du côté protestant, de François de Beaumont, baron des Adrets en Dauphiné et en Provence, et du côté catholique de Blaise de Montluc en Guyenne.
L’intervention de l’étranger va compliquer les choses. Le duc François de Guise fait appel à Philippe II d’Espagne (qui a épousé la fille aînée d’Henri II) et au duc de Savoie. Les protestants comptent sur les lansquenets allemands et surtout sur les forces anglaises. Par le traité d’Hampton Court de septembre 1562, Élisabeth Ire apporte de l’argent et 6 000 soldats, Le Havre étant pris comme gage, Calais promis en cas de victoire.
Les chefs catholiques prennent l’initiative. François de Guise et le connétable Anne de Montmorency font le siège de Rouen, la prise de la ville étant suivie de pillages et violences extrêmes. Antoine de Bourbon est blessé, et avant de mourir se serait à nouveau affirmé protestant. La bataille de Dreux (19 décembre 1562) qui voit s’affronter les troupes de Louis de Condé et celles du connétable Anne de Montmorency est une des plus sanglantes, avec près de 8 000 hommes mis hors de combat. Elle se termine à l’avantage des forces royales, Louis de Condé est capturé. Le duc François de Guise met alors le siège devant Orléans tenu par les protestants. C’est là qu’il est assassiné (18 février 1563) par Jean de Poltrot de Méré, un ancien conjuré d’Amboise. Ce dernier, lors de son supplice en place de Grève, mettra en cause l’amiral Gaspard de Coligny.
Catherine de Médicis, libérée de l’emprise des Guise, est décidée à faire cesser ces massacres, à traiter avec les protestants, tout en les tenant dans des limites tolérables pour les catholiques. Le 19 mars 1563 est signé l’édit de pacification d’Amboise, négocié par Louis de Condé et le connétable Anne de Montmorency, ses dispositions devant être appliquées en l’attente de la réunion d’un concile national. La liberté de conscience de tous les sujets est reconnue, mais cet édit est moins favorable aux protestants que le précédent édit de janvier 1562. Certes, l’exercice du culte protestant est autorisé dans les châteaux (pour le seigneur, sa famille, ses serviteurs), mais n’est permis que dans les faubourgs d’une ville par baillage pour les gens « ordinaires », établissant ainsi une discrimination sociale qui allait éloigner le peuple du protestantisme. Le culte est interdit à Paris. Cette « paix des princes » est condamnée par Jean Calvin qui les accuse de trahison, réduisant le protestantisme à l’aristocratie, sacrifiant le protestantisme populaire. Le parti huguenot a perdu la partie, l’extension de la Réforme est stoppée.
La réconciliation entre catholiques et protestants est scellée lors de la campagne contre Le Havre. Louis de Condé et le connétable Anne de Montmorency, ennemis d’hier, dirigent le combat contre les Anglais, qui déposent les armes en juillet. La paix avec l’Angleterre sera signée à Troyes en avril 1564.
La cohabitation est encouragée par le pouvoir, qui envoie des commissaires choisis parmi les conseillers aux parlements, pour recevoir les plaintes, veiller à la restitution des biens des deux côtés, interdire le port d’armes. Dans certaines villes, comme Lyon, Orléans ou Castres, les confessions sont à égalité. On essaie de rétablir la confiance, de restaurer la prospérité. Mais ni les protestants, ni les catholiques n’approuvent l’édit. Plusieurs parlements refusent de l’enregistrer. Pour certains, la tolérance serait incompatible avec le principe monarchique. Les armées protestantes tiennent encore une grande partie du royaume : Normandie, Languedoc, Dauphiné. Pour beaucoup, cette « pacification » ne peut durer.
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